Генетики отредактировали иммунные клетки, чтобы восстановить их нормальную работу

Некоторые наследственные генетические дефекты вызывают чрезмерный иммунный ответ, который может привести к летальному исходу. Используя инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9, такие дефекты можно исправить, тем самым нормализуя иммунный ответ, сообщают исследователи Центра Макса Дельбрюка. Редактирование генов точно восстанавливает иммунные клетки T-клетка. Википедия Технология редактирования генов CRISPR-Cas9 еще несколько лет была невероятным прорывом, и вот она постепенно становится нормальным рабочим инструментом.

Семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛ) — редкое заболевание иммунной системы, которое обычно встречается у младенцев и маленьких детей в возрасте до 18 месяцев. Состояние тяжелое и имеет высокий уровень смертности. Это вызвано различными мутациями генов, которые препятствуют нормальному функционированию цитотоксических Т-клеток. Это группа иммунных клеток, которые убивают инфицированные вирусом или иным образом измененные клетки.

Если ребенок с СГЛ заражается вирусом, например вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), или другими вирусами, цитотоксические Т-клетки не могут уничтожить инфицированные клетки. Вместо этого иммунный ответ выходит из-под контроля. Это приводит к цитокиновому шторму и чрезмерной воспалительной реакции, которая затрагивает весь организм.

«Врачи лечат СГЛ комбинацией химиотерапии, иммуносупрессии и трансплантации костного мозга, но многие дети все еще умирают от этой болезни», — говорит профессор Клаус Раевски, возглавляющий лабораторию иммунной регуляции и рака в Центре Макса Дельбрюка.

Поэтому Раевски и его команда разработали новую терапевтическую стратегию. Используя инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9, исследователям удалось восстановить дефектные Т-клетки у мышей и двух тяжелобольных младенцев. Восстановленные цитотоксические Т-клетки функционировали нормально, и мыши выздоравливали от гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза.

Стратегия восстановления генов

Мутировавшие Т-клетки не способны уничтожить В-клетки (красные), индуцированные вирусом Эпштейна-Барр. Это вызывает приток других иммунных клеток в область инфекции, блокируя кровеносный сосуд (в центре). Мутировавшие Т-клетки не способны уничтожить В-клетки (красные), индуцированные вирусом Эпштейна-Барр. Это вызывает приток других иммунных клеток в область инфекции, блокируя кровеносный сосуд (в центре).Elijah D. Lowenstein and Xun Li, K. Rajewsky Lab, Max Delbrück Center

Отправной точкой исследования были мыши, на которых команда смогла имитировать инфекцию ВЭБ. У этих животных исследователи изменили ген под названием перфорин так, что его функция была полностью потеряна или серьезно нарушена — это распространенный генетический дефект у пациентов с СГЛ.

Когда затем они вызвали состояние, напоминающее инфекцию ВЭБ, пораженные В-клетки бесконтрольно размножались, поскольку дефектные цитотоксические Т-клетки не могли их уничтожить. В результате иммунный ответ усилился, и у мышей развился гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Затем команда собрала стволовые Т-клетки памяти — то есть долгоживущие Т-клетки, из которых могут созревать активные цитотоксические Т-клетки — из крови мышей. Исследователи использовали инструмент редактирования генов CRISPR-Cas9 для восстановления дефектного гена перфорина в Т-клетках памяти, а затем вводили исправленные клетки обратно мышам. Иммунный ответ у животных успокоился, и симптомы исчезли.

Как долго продлится защита, неизвестно

B-клетка иммунной системы B-клетка иммунной системыВикипедия

Соавтор статьи доктор Сюнь Ли использовал образцы крови двух больных младенцев, чтобы проверить, работает ли эта стратегия и на людях. У одного был дефектный ген перфорина, у другого — другой дефектный ген.

«Наша методика восстановления генов более точна, чем предыдущие методы, и Т-клетки практически не изменяются после редактирования генов», — говорит Ли. — «Было нужно увидеть, насколько эффективно Т-клетки памяти могут размножаться и восстанавливаться даже из небольшого количества крови».

Эксперименты на клеточных культурах показали, что восстановленные Т-клетки памяти младенцев были способны к нормальному цитотоксическому Т-клеточному ответу.

Это означает, что терапевтический механизм в принципе работает. Но прежде чем пациенты смогут применить это открытие для реального лечения, команде необходимо проверить концепцию лечения в клинических испытаниях.

«До сих пор неизвестно, как долго продлится защитный эффект», — говорит доктор Кристин Кокс, ученый из команды Раевски. — «Поскольку стволовые Т-клетки памяти остаются в организме в течение длительного времени, мы надеемся, что терапия обеспечит долгосрочную или даже постоянную защиту. Также возможно, что пациентов можно будет лечить восстановленными Т-клетками снова и снова».

Процедура малоинвазивна, поскольку требуется лишь небольшое количество крови, а мышам не требуется никакой подготовительной подготовки — в отличие, например, от трансплантации костного мозга.

«Мы очень надеемся, что наш механизм действия станет прорывом в лечении СГЛ», — говорит Раевски, — «Либо для того, чтобы выиграть больше времени для успешной трансплантации костного мозга, либо даже в качестве самого лечения».

Источник
Комментарии 0
Оцените статью
WARHEAD.SU
Добавить комментарий